Läkemedelsutveckling på ett HIV-1 enzym

Läkemedelsutveckling på ett HIV-1 enzym

Även om AIDS inte längre har en särskilt framträdande roll i media är sjukdomen fortfarande en pandemi med mer än 35 miljoner smittade 2014. Trots att kunskapen och medvetenheten om AIDS har ökat globalt var det år 2012 bara 54% som hade tillgång till rätt sjukvård. Har man en gång blivit smittad med HIV så kan sjukdomen kontrolleras, men inte helt botas, eftersom viruset integreras med kroppens eget DNA. Behandling behövs därför livet ut. Eftersom en stor del av de mest utsatta bor i utvecklingsländer ställs höga krav på att hålla behandlingskostnaderna nere, men också på att kunna upprätthålla en effektiv och nära sjukvård samt en medvetenhet om sjukdomen och riskerna.

Ett stort hot för närvarande är en ökad resistens mot läkemedlen. HIV-viruset har en förmåga att snabbt ändra sig och därigenom anpassa sig till läkemedel genom specifika mutationer. Flera rapporter visar på nödvändigheten av att nu inte luta sig tillbaka utan att fortsätta forskningen mot nya, kraftfullare och billigare läkemedel mot AIDS.

Vi utvecklar läkemedel som angriper enzymet HIV-1-proteas, som är ett av de tre nyckelenzymerna viruset behöver för att kunna föröka sig. När en cell har infekterats och börjar producera virusproteiner i en enda lång peptid behövs HIV-1-proteas för att dela upp peptiden i exakt de bitar som kan vika ihop sig till nya funktionella proteiner. Utan den uppdelningsprocessen kan inte nya virusproteiner bildas.

Flera nya inhibitorer har utformats, tillverkats och testats för att undersöka deras verkan och lämplighet som nya läkemedel. Inhibitorerna binder till proteaset på ett sätt som direkt återspeglar hur peptiden binder till proteaset i en infekterad cell. Det handlar om ett flertal bindningar som måste bevaras, såväl polära som icke-polära,  och inhibitorns geometri måste motsvara geometrin i  proteasets bindningsområde. Proteasets tredimensionella struktur är avgörande för att kunna förstå hur liganderna binder men också för att kunna utforma förändringar som kan förbättra bindningen. Därför behövs den mycket intensiva röntgenstrålningen som en modern synkrotron kan erbjuda för att kunna bygga en komplett atommodell av proteas-inhibitor-komplexet. Genom att utveckla billiga och snabba metoder för att kunna syntetisera läkemedel kan man möta behovet. Strukturstudierna vid MAX IV-laboratoriet spelar en viktig roll i att utvärdera nya inhibitorer, prova nya varianter samt förbättra bindningen och många andra egenskaper som ett läkemedel behöver.

På området samarbetar MAX IV-laboratoriets egna forskare med institutionen för medicinsk kemi vid Uppsala Universitet, Medivir AB i Huddinge, University of Southampton och Tibotec i Belgien.

24_7b_vy2
En detaljvy som visar bindningen av en inhibitorn (i grönt) som binder till inbindningsstället, som representeras av de aminosyreresterna som interagerar med inhibitorn (färgkod för atomerna: vit-kol, blå-kväve, röd-syre). vätebindningar anges som streckade linjer och deras längder är angivna i Ångström.

Forskare

Johan Unge
Researcher på Max IV Laboratoriet
+46701436965